ไวรัสไข้หวัดใหญ่มีความรู้สึกเชิงลบจีโนม RNA สายเดี่ยวที่แบ่งส่วน ความรู้สึกเชิงลบของจีโนมหมายความว่าสามารถใช้เป็นแม่แบบในการสังเคราะห์messenger RNA (mRNA) IAV และ IBV มีส่วนจีโนมแปดส่วนซึ่งเข้ารหัสโปรตีนหลัก 10 ชนิด ICV และ IDV มีเจ็ดส่วนของจีโนมที่เข้ารหัสโปรตีนหลักเก้าชนิด สามส่วนเข้ารหัสสามหน่วยย่อยของ คอมเพล็กซ์ RNA polymerase (RdRp) ที่ขึ้นอยู่กับ RNA: PB1, ทรานสคริปเทส, PB2 ซึ่งรู้จักแคป 5" และ PA (P3 สำหรับ ICV และ IDV), เอ็นโดนิวคลีเอส เมทริกซ์โปรตีน (M1) และโปรตีนเมมเบรน (M2) ใช้ส่วนร่วมกัน เช่นเดียวกับโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้าง (NS1) และโปรตีนส่งออกนิวเคลียร์ (NEP) สำหรับ IAV และ IBV นั้น เฮแมกกลูตินิน (HA) และนิวรามินิเดส (NA) ถูกเข้ารหัสในหนึ่งเซ็กเมนต์ ในขณะที่ ICV และ IDV เข้ารหัสโปรตีนเฮแมกกลูตินิน-เอสเทอเรสฟิวชัน (HEF) ในเซกเมนต์หนึ่งที่ผสานการทำงานของ HA และ NA ส่วนจีโนมสุดท้ายเข้ารหัสนิวคลีโอโปรตีนของไวรัส (NP) ไวรัส ไข้หวัดใหญ่ ยังเข้ารหัสโปรตีนเสริมต่างๆ เช่น PB1-F2 และ PA-X ที่แสดงออกมาผ่านกรอบการอ่านทางเลือกแบบเปิดและมีความสำคัญในการยับยั้งการป้องกันโฮสต์ ความรุนแรง และการเกิดโรค